Galleggia come una farfalla, pungi come un algoritmo

È fin troppo comune per i malati di cancro sentire i propri medici dire loro che non rispondono più al trattamento attuale. Le cellule tumorali hanno un talento nel trovare modi per mutare ed evolversi per eludere gli effetti dei farmaci. Attualmente, l’industria farmaceutica risponde in modo reattivo, modificando i cocktail di farmaci e i percorsi terapeutici solo dopo che si è verificata la resistenza ai farmaci. Ma cosa accadrebbe se esistesse un modo per contrastare la resistenza prima che venga somministrata una singola goccia di medicinale?

Bruce Donald, PhD, James B. Duke Distinguished Professor di Informatica e professore di biochimica, e colleghi hanno sviluppato RESISTOR, un algoritmo che utilizza una progettazione computazionale basata sulla struttura delle proteine ​​per prevedere come le mutazioni in un enzima influenzeranno l'efficacia di un farmaco. Questa tecnologia potrebbe fornire ai progettisti di farmaci spunti per progettare farmaci migliori, più durevoli e proattivi.

I risultati sono stati pubblicati su Cell Systems il 19 ottobre e l’algoritmo è disponibile su OSPREY, un software open source gratuito sviluppato nel laboratorio Donald.

Quasi tutte le cellule tumorali iniziano in modo ingenuo, senza alcuna mutazione di resistenza. Ma come un pugile sul ring, dopo aver preso qualche pugno, le cellule tumorali si evolvono per imparare a dondolarsi e ad intrecciarsi per evitare ulteriori colpi.

"I tumori spesso diventano resistenti al trattamento nel tempo, il che porta alla progressione del cancro, ha affermato Nate Guerin, primo autore e studente laureato del laboratorio Donald. "Essere in grado di prevedere in anticipo la mutazione della resistenza consentirà un approccio proattivo al trattamento ."

RESISTOR integra la genomica con previsioni basate sulla struttura delle proteine ​​e sulla chimica fisica. I collaboratori dell’Università di Innsbruck in Austria hanno incorporato analisi cliniche retrospettive e studi prospettici nell’algoritmo per indagare sulla probabilità che possa verificarsi una mutazione in un dato tipo di cancro, consentendo ai ricercatori di identificare “punti caldi mutazionali” o luoghi in cui è più probabile che si verifichi la mutazione. causare resistenza ai farmaci. Non solo, può anche prevedere quale sarà la mutazione.

Utilizzando informazioni strutturali e genomiche, RESISTOR prevede la probabilità che i bersagli dei farmaci antitumorali diventino resistenti e quali mutazioni potrebbero sviluppare. I ricercatori sono stati in grado di osservare ciò che è accaduto a livello clinico, ma hanno anche provato a prevedere nuove mutazioni che si sarebbero verificate e hanno convalidato tali previsioni osservando i cambiamenti nella forma dell’enzima correlati alla resistenza.

"Abbiamo cercato tutte le possibili mutazioni che possono verificarsi nel sito attivo e, attraverso calcoli termodinamici dettagliati, possiamo vedere quali mutazioni potrebbero essere possibili", ha detto Donald. "Risolvendo computazionalmente questo problema di progettazione delle proteine, possiamo predire il futuro."

La capacità di prevedere la resistenza potrebbe aiutare a superare un problema attuale: la resistenza ai farmaci di solito non si sviluppa né diventa nota finché un farmaco non è in uso clinico attivo. Questo vale non solo per i farmaci antitumorali, ma anche per gli antibiotici, gli antivirali e gli antifungini. "Se guardi la confezione del Tamiflu, trovi un elenco di possibili mutazioni", ha detto Donald. "Perché non aggiustarlo?"

Questo potrebbe aiutare a portare a una combinazione uno-due. Se i medici e gli sviluppatori di farmaci disponessero di dati computazionali per prevedere come le cellule tumorali risponderanno al trattamento farmacologico, potrebbero essere in grado di progettare un piano di trattamento che colpisca le cellule tumorali con il trattamento primario e poi le sminuisca per il conteggio ostacolando la loro capacità di svilupparsi. resistenza ai farmaci.

L'algoritmo RESISTOR, ha affermato Donald, ha il potenziale per contribuire a diminuire una delle armi più potenti del cancro: la sua capacità di mutare per disabilitare o eludere i trattamenti.

"L'evoluzione è molto intelligente, ma è anche miope", ha detto Donald. "Il cancro non può prevedere la progettazione dei farmaci."

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